A síndrome é transmitida de forma autossômica dominante. Aproximadamente 50% dos casos, a doença é causada por uma mutação missense no gene PTPN11 (12q24.1), resultando num ganho de função da proteína SHP-2, fosfotirosina fosfatase não recetora tipo 11. Recentemente, foram encontradas mutações em outros genes da via RAS MAPK (KRAS, SOS1 e RAF1) num pequeno número de doentes com a NS. A análise de mutações pode ser realizada a partir de amostras de sangue e deve ser recomendada a qualquer indivíduo com suspeita de diagnóstico de NS.
