O sequenciamento completo do gene HFE detecta mutações responsáveis pela Hemocromatose Hereditária, incluindo as comumente testadas (C282, H63 e S65).
A Hemocromatose hereditária (HH), causada por alterações no gene HFE, é uma doença autossômica recessiva, bastante comum na população caucasiana. É caracterizada por um aumento na absorção de ferro pelo intestino, com conseqüente deposição em vários órgãos, principalmente fígado, articulações, coração, hipófise e pele.
O gene HFE codifica uma molécula HLA de classe-1 de 343 aminoácidos. Duas mutações nesse gene foram inicialmente identificadas, uma resultante de uma troca de uma cisteína por uma tirosina no nucleotídeo 282 (C282Y) e outra resultante de uma troca de uma histidina por um aspartato na posição 63 (H63D). A maioria dos pacientes (mais de 80%) com HH típica são hemozigotos para a mutação C282Y. Na parcela restante cerca de 75% são heterozigotos compostos (usualmente C282Y / H63D). Entre indivíduos do norte da Europa, perto de 100% dos pacientes com características clínicas de HH são hemozigotos C282Y. Freqüências mais baixas de hemozigose C282Y são encontradas em indivíduos afetados do mediterrâneo e do sul da Europa. Existem relatos raros de casos de HH em que os indivíduos são homozigotos para a mutação H63D. Uma outra mutação resultante da substituição de uma serina por uma cisteína no aminoácido 65 (S65C) foi recentemente sugerida como causadora de uma forma moderada da doença.
A mais penetrante dessas mutações é a C282Y, sendo que os homozigotos para essa mutação somam cerca de 90% dos casos de HH. Em contraste, homozigose para as mutações H36D e S65C geralmente causam doença leve ou sem conseqüências clinicas.