Mutações neste gene estão associados ao câncer colorretal hereditário não polipóide (HNPCC), também conhecido como Síndrome de Lynch, representa cerca de 10% dos casos de câncer do intestino grosso. É uma síndrome de predisposição genética associada a risco aumentado de câncer intestinal e outros tumores, razão pela qual a preferência atual é pela denominação de Síndrome de Lynch, apesar do nome HNPCC continuar em uso. Esta doença pode ser diagnosticada pelo sequenciamento do gene MSH6, facilitando o tratamento e o aconselhamento genético familial.